Die Serie (Staffel 1-4)

Sam hat seinem alten Leben als Monsterjäger schon seit einer Weile abgeschworen und lebt nun zusammen mit seiner Freundin Jessica ein ruhiges Leben als Jurastudent. Als eines Tages Dean auftaucht und ihm bei der Suche nach ihrem Vater, der seit ein paar Tagen verschwunden ist, um Hilfe bittet, erklärt er sich bereit ein weiteres Mal mit seinem Bruder loszuziehen. Bei Sams Rückkehr nach ein paar Tagen ergebnisloser Suche muss er mit ansehen, wie Jessica von demselben Dämon getötet wird, der schon seine Mutter, Mary Winchester, auf dem Gewissen hat. Von Rachsucht ergriffen, macht sich Sam mit seinem Bruder auf, ihren Vater aufzuspüren und mit ihm den gelbäugigen Dämon (Dämonen haben in der Serie normalerweise schwarze bzw. rote Augen), der Jessica und seine Mutter umgebracht hat, zu töten.
Da Dean Angst vorm Fliegen hat, fährt er auch sehr lange Strecken in seinem Auto, einem Chevrolet Impala. Zufällig oder beabsichtigt stoßen sie auf ihren Reisen immer wieder auf übernatürliche Erscheinungen wie Dämonen oder Geister, die sie bekämpfen müssen. Dank des Tagebuchs ihres Vaters, in dem Sams und Deans Vater alle Informationen zur Vernichtung des Bösen gesammelt hat, schaffen sie es auch immer wieder, diese bösen, übernatürlichen (engl. supernatural) Mächte zu besiegen. Im Laufe der ersten Staffel entdeckt Sam, dass er eine besondere Fähigkeit hat. Er kann den Tod von bestimmten Menschen vorhersehen, die auf mysteriöse Weise mit ihm verbunden zu sein scheinen.
Nachdem die Brüder endlich wieder mit ihrem Vater vereint sind, setzen die drei den Kampf gegen das Übernatürliche gemeinsam fort und spüren schließlich den gelbäugigen Dämon auf. Wie alle Dämonen kann auch er von fast allen Menschen Besitz ergreifen und ist so kaum zu erkennen. Er kann nur mit einem besonderen, von Samuel Colt gebauten Revolver getötet werden, den Sam und Dean zuvor in ihren Besitz bringen konnten.
Als sie die Chance haben, den gelbäugigen Dämon ein für allemal zu besiegen, bringt Sam es nicht übers Herz, ihn zu erschießen, da der Dämon von ihrem Vater Besitz ergriffen hat und Sam diesen ebenfalls töten würde. Dem Dämon gelingt es zu entkommen, er lässt Dean und John schwer verletzt zurück.
Auf der Fahrt zum Krankenhaus wird ihr Auto von einem Laster erfasst, dessen Fahrer von einem Dämon besessen ist, und sie bleiben bewusstlos und schwer verletzt im Auto sitzen.

Nach dem schweren Autounfall zum Ende der 1. Staffel werden Sam, Dean und ihr Vater in ein Krankenhaus eingeliefert, wo die Ärzte jedoch kaum noch Hoffnung für Dean haben. Sein Vater schließt deshalb einen Handel mit dem gelbäugigen Dämon ab, den er aus Rache für seine getötete Frau lange gejagt hatte: Er tauscht den Colt und sein eigenes Leben gegen das Leben von Dean ein. Sam und Dean müssen daraufhin mit dem Tod ihres Vaters zurechtkommen und begeben sich wieder auf die Jagd nach dem Bösen, um das Werk ihres Vaters fortzusetzen.
Sam entdeckt kurz darauf, dass auch viele andere Menschen in seinem Alter übernatürliche Fähigkeiten haben, die mit dem gelbäugigen Dämon zusammenhängen. Dieser plant, mithilfe der Menschen mit mentalen Fähigkeiten eine Dämonenarmee aufzustellen. Einige Zeit später verschwindet Sam plötzlich und findet sich mit anderen Personen mit mentalen Fähigkeiten in einem verlassenen Dorf wieder.
Der gelbäugige Dämon Azazel spielt sie gegeneinander aus und bringt sie dazu sich gegenseitig umzubringen, da er dem letzten Überlebenden eine wichtige Aufgabe übertragen will. Als nur noch Sam und Jake, ein amerikanischer Soldat, am Leben sind, taucht Dean auf. Er schafft es aber nicht mehr zu verhindern, dass Jake Sam ersticht und anschließend flieht. Dean kann den Tod seines Bruders nicht akzeptieren und schließt daraufhin einen Pakt mit einem Kreuzungsdämon, der Dean nur noch ein Jahr seines Lebens lässt und dafür Sam zurückholt. Jake ist inzwischen auf Anweisung des Dämons auf dem Weg zu einem Friedhof, der inmitten einer riesigen, von Samuel Colt gebauten Teufelsfalle liegt und steckt dort den Revolver, der zugleich ein Schlüssel ist, in ein Tor zur Unterwelt.
Jake wird von Sam und Dean gestellt und erschossen. Dabei erhalten sie Hilfe von Bobby und Ellen, zwei Jägern, die mit den Brüdern befreundet sind. Das Tor zur Hölle ist jedoch bereits offen und zahlreiche Dämonen strömen heraus. Neben den Dämonen schafft es aber auch die Seele John Winchesters zu entkommen, mit dessen Hilfe es Dean schließlich gelingt, den gelbäugigen Dämon mit Samuel Colts Waffe zu erschießen; das Tor zur Hölle wird wieder verschlossen. Zwar lebt der gelbäugige Dämon nun nicht mehr, seine Armee steht jedoch bereit. Sam verspricht Dean, ihn aus dem Dämonenpakt zu befreien.

Sams Streben gilt nunmehr einzig, Dean von dem Dämonenpakt zu befreien. Unterstützt wird er dabei von der Dämonin Ruby, die behauptet, ihm dabei helfen zu können. Dean indes hat für sich beschlossen, sein letztes Jahr auf Erden nach allen Regeln der Kunst zu genießen. Es widerstrebt ihm gar, gegen seinen Pakt zu kämpfen, da der Dämon ihn gewarnt hatte, dass – so er den Pakt bricht – Sam wieder tot sein würde. Derweil hat die Armee der Hölle, die am Ende von Staffel 2 freikam, sich unter die Menschen gemischt. Die sieben Todsünden gar selbst wandeln frei und müssen bekämpft werden. Hierbei setzt die Serie nun mehr und mehr auf Witz, Charme und innere Konflikte. Gut und Böse vermischen sich mehr und mehr zu Grauzonen.
Die Staffel steuert auf ihren emotionalen Höhepunkt zu, als Dean in einem komatösen Traum seinem dämonischen Selbst gegenübersteht und sich eingesteht, dass er Angst vor dem hat, was auf ihn zukommt. Doch die Zeit drängt. Inzwischen hat Bela – eine äußerst „charmante“ britische Diebin – den Colt gestohlen. So bleibt den Brüdern nichts anderes übrig als die direkte Konfrontation mit Lilith, der Dämonin, die Deans Vertrag hält. Doch diese ist gerissener als alles, was die Brüder je zuvor bekämpfen mussten, und versteht es, ihr Spiel zu spielen. Als der Zeiger auf 12 Uhr Mitternacht springt, ist klar, dass alles vergebens war. Die Höllenhunde stürzen sich auf Dean und zerfetzen ihn direkt vor den Augen seines Bruders. Dann wendet Lilith sich Sam zu, doch ihr Versuch, ihn zu töten, scheitert und sie ergreift die Flucht.